全书80卷，沿用纪事本末体记述明代历史，始于1352年朱元璋起兵，终于1644年明朝灭亡。

《明史纪事本末》以简明的文笔，概括了有明一代的史实，是一部自成一家的明朝断代史。80卷，一卷一个专题，提纲挈领，较完整地记述了明代从开国到灭亡的重大历史事件。关于农民起义的记载，书中有15个专题之多，从前朝山东唐赛儿、浙闽矿工、郧阳流民，中期河北、蜀中、江西，以至明朝末年的李自成、张献忠起义，都有专篇作比较集中的记载，提供了有价值的历史资料。

而明代宦官专权，皇室内部手足相残，以及统治阶级内部激烈的党争等，书中也都有专题反映。书中所记，既包括明代政治、军事、典章制度的基本内容，也涉及到漕地运、河工、矿监、税使等关系国计民生的问题。至于明朝末年满洲贵族在东北的兴起及其与明王朝的对抗等有关史实，书中均略而不载。缺载晚明史事，是由于当时的政治高压环境造成的，不是写史者的疏略。